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", Satoh, N.; Akiba, T.; Yokoshima, S.; Fukuyama, T. (2007). 82 (2008) No. ; Fang, J.-M.; Wang, S.-Y. http://journals.lww.com/pidj/Citation/2005/06000/Experience_with_Oseltamivir_for_Infants_Younger.27.aspx. ①抗インフルエンザ薬の種類と作用機序 ②抗インフルエンザ薬の有効性 ④耐性ウイルスの病原性と流行 ③抗インフルエンザ薬の問題点 ⑤新薬の開発 . "A concise synthesis of Tamiflu: third generation route via the Diels–Alder reaction and the Curtius rearrangement. Eur. "De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN, Mita, T.; Fukuda, N.; Roca, F. X.; Kanai, M.; Shibasaki, M. (2007). “Tamiflu-resistant flu found in Canada and U.S.”, http://www.ctv.ca/servlet/ArticleNews/story/CTVNews/20080201/tamiflu_resistance_080201/20080201. オセルタミビルリン酸塩の活性体はヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを選択的に阻害し(IC 50 :0.1~3nM )、新しく形成されたウイルスの感染細胞からの遊離を阻害することにより、ウイルスの増殖を抑制する 18) 。 18.2 in vitro Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, . "One-Pot Synthesis of (−)-Oseltamivir and Mechanistic Insights into the Organocatalyzed Michael Reaction" "Che,. Early View. ; Hong, S.; Corey, E. J. ", Hayato Ishikawa, Takaki Suzuki, Yujiro Hayashi (2009). ", Shie, J.-J. "An iron carbonyl approach to the influenza neuraminidase inhibitor oseltamivir. Neurosci Lett. "A concise synthesis of Tamiflu: third generation route via the Diels–Alder reaction and the Curtius rearrangement. PMID 17884292, インフルエンザ罹患時に異常行動を起こした患者ではオセルタミビルを内服している例は多くない 感染症学雑誌 Vol. Pediatric Safety Update for Tamiflu Pediatric Advisory Committee Meeting, http://www.mhlw.go.jp/houdou/2007/02/h0228-3.html, http://www.mhlw.go.jp/houdou/2007/03/h0320-1.html, インフルエンザ罹患時に異常行動を起こした患者ではオセルタミビルを内服している例は多くない, 【大森病院東洋医学科・三浦於菟教授】八角 新型インフル予防に効くって本当?(5/12 日刊ゲンダイ), “Oseltamivir Becomes Plentiful--But Still Not Cheap”, http://www.sciencemag.org/cgi/reprint/312/5772/382.pdf, All text is available under the terms of the. (2006). © 2020 Gorokichi.com All rights reserved. S. Hatakeyama, N. Sugaya, M. Ito, M. Yamazaki, M. Ichikawa, K. Kimura, M. Kiso, H. Shimizu, C. Kawakami, K. Koike, K. Mitamura, Y. Kawaoka. "A short enantioselective pathway for the synthesis of the anti-influenza neuramidase inhibitor oseltamivir from 1,3-butadiene and acrylic acid. Emergence of Influenza B Viruses With Reduced Sensitivity to Neuraminidase Inhibitors. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. オセルタミビルリン酸塩はプロドラッグであり、代謝により活性体に変換された後、抗ウイルス作用を示す。 オセルタミビルリン酸塩の活性体は in vitro でのA型及びB型インフルエンザウイルスの複製を低濃度(実験室株IC 50 :0.6〜155nM、臨床分離株IC 50 :<0.35μM)で阻害した 19) 。 ・A 型又は B 型インフルエンザウイルス感染症及びその予防に有効な世界初の経口抗インフルエンザ ウイルス剤である。, ・経口投与後、消化管から吸収され、肝エステラーゼにより活性体(Ro64-0802)へと変換され、呼吸気道内に速やかに移行する。, ・インフルエンザウイルスの増殖サイクルに必須の酵素であるノイラミニダーゼ(NA)に結合し、その機能を抑制することによりウイルス増殖を阻止する。, Tami:原薬名 Oseltamivir より flu:Influenza より それぞれ複合して命名, インフルエンザウイルスが宿主細胞へ侵入する際、まずウイルス表面蛋白質であるヘマグルチニン(HA)と呼吸気道細胞表面にあるシアル酸が結合する。結合したウイルスは細胞内にエンドソームとして取り込まれ、エンドソーム膜とウイルスは膜融合し、細胞内に RNP(リボ核タンパク質複合体)を放出する。ウイルス RNA 鎖をもとに mRNA 合成が行われ、ウイルスタンパク質が作られる。複製されたウイルスは宿主細胞から出芽し、遊離する。ウイルスが遊離する際、ウイルス表面蛋白質であるノイラミニダーゼ(NA)がシアル酸を破壊することにより、ウイルスの出芽を促進する。 タミフル(オセルタミビルリン酸塩)はプロドラッグであり、代謝によりオセルタミビル活性体(Ro64-0802)に変換される。この活性体が NA に選択的に結合することにより、その働きを阻害する。ノイラミニダーゼを阻害されたウイルスは感染細胞から遊離できず、かつウイルス同士がお互いに凝集してしまい、それ以上の増殖が抑制される。, 代謝は主として 3種類の経路が明らかとなっている。すなわち、①活性体である Ro64-0802への脱エステル化、②水酸化体(M4)への酸化及びカルボン酸体(M3)への更なる酸化、③Ro64-0796のグルクロン酸抱合反応である。, オセルタミビル及び Ro64-0802 は 20μg/mL の濃度においてヒト P450 分子種に対する相互作用はほとんど認められない。 ヒトでは肝臓のcarboxylesterase1 (HCE1) によりオセルタミビルが活性体に代謝されることが示された。. ", Satoh, N.; Akiba, T.; Yokoshima, S.; Fukuyama, T. (2007). ", Cong X.; Yao, Z.-J. "Ring-closing metathesis-based synthesis of (3, Bromfield, K. M.; Gradén, H.; Hagberg, D. P.; Olsson T.; Kann, N. (2007). http://news.nifty.com/cs/item/detail/gendai-05019577/1.htm, , http://www.sciencemag.org/cgi/reprint/312/5772/382.pdf, , http://www.roche.com/med-cor-2005-12-12, , http://www.roche.com/med-cor-2005-12-23. http://www.ctv.ca/servlet/ArticleNews/story/CTVNews/20080201/tamiflu_resistance_080201/20080201, Pediatric Safety Update for Tamiflu Pediatric Advisory Committee Meeting, , http://www.mhlw.go.jp/houdou/2007/02/h0228-3.html, , http://www.mhlw.go.jp/houdou/2007/03/h0320-1.html, Izumi Y, Tokuda K, O'dell KA, Zorumski CF, Narahashi T. "Neuroexcitatory actions of Tamiflu and its carboxylate metabolite." ", Fukuta, Y.; Mita, T.; Fukuda, N.; Kanai, M.; Shibasaki, M. (2006). http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp058291, . "High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor (−)-Oseltamivir by Two “One-Pot” Sequences" "Che,. サビルマルボキシル)の作用機序や特徴についてご紹介します☆ 既存のノイラミニダーゼ阻害薬(タミフル、リレンザ、イナビル、ラピアク タ)、ポリメラーゼ阻害薬(アビガン)との作用機序の違いや服 … Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. 18.1 作用機序. Takasuke Mukaiyama, Hayato Ishikawa , Hiroyuki Koshino, and Yujiro Hayashi (2013). 全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe. 外:WV16193)(2004å¹´7月9日承認、申請資料概要ト.1-3-2), 社内資料:ノイラミニダーゼ阻害作用, 社内資料:ヒトインフルエンザA型及びB型ウイルスにおけるin vitro増殖抑制作用, Sidwell RW,et al., 出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2013/09/30 23:25:16」(JST), オセルタミビル (oseltamivir) はインフルエンザ治療薬である。オセルタミビルリン酸塩として、スイスのロシュ社により商品名「タミフル 」(tamiflu) で販売されている。日本ではロシュグループ傘下の中外製薬が製造輸入販売元である。A型、B型のインフルエンザに作用する(B型には効きにくい傾向がある)。C型インフルエンザには効果がない。トリインフルエンザはA型であり、H5N1型の高病原性トリインフルエンザにもある程度有効との研究結果が報告されている[1]。, オセルタミビルは、中華料理で香辛料に使われる八角から採取されるシキミ酸から10回の化学反応を経て合成されていた[2]。, オセルタミビルは,ウイルスが宿主細胞から別の細胞へと感染を広げる際に必要となるノイラミニダーゼ (neuraminidase, NA) という酵素(糖タンパク質)を阻害することでインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。これがノイラミニダーゼ阻害薬の作用メカニズムである[3]。ザナミビル(商品名「リレンザ」)も標的阻害酵素は同じである。本薬の投与法は経口投与であるため感染部位への到達時間は遅いが、ザナミビルの吸入投与よりも投与法が一般的に容易であるため、高齢者・小児にも投与しやすい。A型、B型インフルエンザウイルス(非耐性)に感染し、発症後48時間以内に投与すれば、有意に罹患期間を短縮できる。, また、インフルエンザ予防薬としても使用することができる(ドライシロップは除く)。ただし、予防薬としての処方は日本では健康保険の適用外である。, 発症後、48時間以降に投与を開始した場合の有効性は確立していない[4]。これは、オセルタミビルはウイルスが新たに拡散するのを阻害する薬剤であって、既に増殖したウイルスを失活させる効果がないからである。, オセルタミビルとシキミ酸は全く構造が違う化合物であり、八角は単なる材料にすぎず、八角を食べてもインフルエンザには全く効果がない[5] [6]。2009年現在ロシュ社はシキミ酸を遺伝子組替えによる生合成で量産している[7]。, 一般的臨床成績としては、海外臨床試験において、発症2日以内の投与によって、発熱期間を24時間、罹病期間を26時間短縮した。服用しない場合、発熱は通常3–7日間続く。, 1996年に米ギリアド・サイエンシズ社(1997年から2001年まで元アメリカ合衆国国防長官のドナルド・ラムズフェルドが会長を務めた)が開発、スイスのロシュ社がライセンス供与を受け全世界での製造、販売を行っている[8][9]。中国においては Shanghai Pharmaceutical Group 社[10]、インドにおいては Hetero Drugs 社[11]が製造のサブライセンスを保持し、製造している。, 日本では2001年2月に保険適用となり、以降広く使用されている。しかし、オセルタミビルに耐性を持つウイルスも2004年頭頃[要出典]から徐々に見られるようになり[12]、2009年1月の調査では日本国内の H1N1 型への感染者のうちの90%以上から耐性を持つインフルエンザウイルスが検出されている[13]。また、幼児・小児など免疫力が弱い者にオセルタミビルを投与し続けた場合、ウイルスの淘汰に時間がかかるため、その間に体内のウイルスがオセルタミビルに対して耐性を持つとされている。そのため小児への投与は慎重に行う必要がある。2005年11月に FDA の小児諮問委員会で報告された際には、「タミフル」の全世界での使用量のうちおよそ75%を日本での使用が占めており、世界各国のうちで最も多く使用されている上、同2位のアメリカ合衆国と比べ、子供への使用量は約13倍であった2005年には、新型インフルエンザの発生懸念のため、一部の大病院などで買い占めがおこり、世界的に品薄状態と報じられた。また、原料であるシキミ酸を含む八角(トウシキミの果実)の買占めが懸念された。2006年に入ると、八角のような天然物ではなく、石油など由来の、より入手容易な化学物質を原料としたリン酸オセルタミビルの化学合成法が日本とアメリカ合衆国の2つの研究グループによって発表された。その後も安定供給をめざし、複数のグループにより研究が行われている。, 他の抗ウイルス剤と同様に、オセルタミビルも乱用による耐性ウイルスの出現が予想された。2004年の7月までの臨床試験の報告では、大人0.33%、子供4.0%、合計1.26%に耐性ウイルスが確認された。この抵抗性はノイラミニダーゼの1つのアミノ酸残基の変異が原因である[14]。, オセルタミビルに対して耐性を持ったH3N2の変異株が、「タミフル」によって治療を受けた日本の子供たち50グループ中から18%の割合で検出されたことが報告された[15]。これは、日本の子供たちから耐性をもったH1N1の変異株が16.3%の割合で見つかったという別の報告と類似している[14]。, さらに、「タミフル」によって治療を受けていたベトナムの少女1人から高い耐性を示すH5N1が検出された[16][17]。, de Jong らは H5N1 に感染した2人のベトナム人のウイルスの耐性の変化を研究し、他の6件と比較した。その結果、症状の悪化に比例して耐性が上がる可能性があることがわかった。さらに、オセルタミビルを最適量投与されてもウイルスの増殖を完全に抑えることは出来ず、耐性ウイルスが出現した可能性があることも報告した。また、個人がタミフルを備蓄することにより、タミフルの不足と H5N1 耐性株の出現が起こったのではないかと予想された[18]。, 耐性はパンデミックが起こるための重要な要素である。トリインフルエンザは持続期間が長いため、より耐性を獲得しやすくなっている可能性がある。このような耐性ウイルスが大流行を起こすことが危険視されている[15]。, ノイラミニダーゼをコードしている遺伝子領域は非常に少ないため、ノイラミニダーゼの変異のバリエーションはそんなに多くはない。そのため、オセルタミビル耐性株は酵素機能を阻害することによって抑制できるかもしれない。, ノイラミニダーゼの変化の割合は少ないため、オセルタミビルとザナミビルを使う上で2つの利点がある。, オセルタミビルによって治療された子供たちから、オセルタミビル耐性株が発見された。しかし、この耐性株はヒトからヒト、もしくは鳥からヒトへ感染する株ではなかった[15]。, 2005年1月のOkamotoらの研究[19]で、1歳未満の子供に投与した結果が報告された。, 日本の研究者はこれらの薬剤を使わなかった患者から、ノイラミニダーゼ耐性B型インフルエンザウイルス (neuraminidase-resistant Influenza B virus strain) を1.7%の割合で発見した[20]。2008年、WHOはカナダのH1N1の81サンプルの内、8つがオセルタミビルに対し耐性を持っていたことを発表した[21]。しかし、2008年1月には「タミフル」使用量の少ないノルウェーから75%の割合でオセルタミビル耐性ウイルスの発見が報告されており、使用量と耐性ウイルスの出現の因果関係は明らかではない。, WHOは、2008年12月28時点の集計として、Aソ連型オセルタミビル耐性ウイルス検出の報告を、日本 14検体中13検体、イギリス 14検体中13検体、ガーナ 1検体中1例、カナダ 1検体中1例、イスラエル 1検体中1例、ノルウェー 1検体中1例で、全世界では33検体中30検体から耐性ウイルスが検出されたとしている[22]。, 日本臨床内科医会インフルエンザ研究班では、「2008/2009年シーズンの抗インフルエンザ薬治療指針(私案)」を策定し示した[23]。その要旨は、現時点では混在型で流行しており、オセルタミビル耐性H1N1の流行が否定的な場合は「タミフル」も使用可能とし、オセルタミビル耐性 H1N1 の流行が確認された場合は「リレンザ」が望ましいとしている。, 2009年7月現在日本のA型インフルエンザの97%を占めている新型インフルエンザ(H1N1だが、ソ連型とは異なる)は、ほとんどオセルタミビルに対する耐性を持っておらず、依然として有効とされる。, 2009年4月 - 8月の遺伝子配列バンクの集計では、日本から提出された新型インフルエンザ・ウイルス98例中、オセルタミビル耐性は4例だった。, 2009年8月の田代による厚労省への報告によると、新型インフルエンザ耐性ウイルスの出現例はデンマーク、大阪、山口、徳島、岩手、香港、カナダである(極めて少ない)。, 2006年現在、オセルタミビルは天然物である (−)-シキミ酸を出発物質とした半合成によって作られている。しかし、シキミ酸の供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには入手容易な原料化合物を用いた全合成を行う必要がある[32]。2006年、イライアス・コーリーによってブタジエンとアクリル酸を[33]、柴崎正勝によって 1,4-シクロヘキサジエンを出発物質とする[34]オセルタミビルの全合成法が報告された。, なお2007年には柴崎グループから改良法が[35][36]、福山透らからも全く新しい合成ルートが発表されている[37]。さらに他のグループによりL-セリンを原料とする方法[38]、鉄カルボニル錯体を用いる方法[39]、D-キシロースを出発物質とする方法[40]も報告されている。2009年には、東京理科大学林雄二郎らのグループが、有機触媒及びカスケード反応を用いて3段階、収率57%でオセルタミビルの全合成法が報告され[41]、2010年には林らのグループにより2工程、通算収率60%で合成できる改良法が報告された[42]。, 全合成を行う場合、分子内に3か所存在する不斉点をどのように導入するかが問題となる。柴崎法ではアジリジン 6 の不斉開環反応 (f) が鍵反応となっている。以下、合成経路を順に示す。. WHO inter-country-consultation: influenza A/H5N1 in humans in Asia: Manila, Philippines, 6-7 May 2005. 出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2020/09/16 04:17 UTC 版), オセルタミビルは,ウイルスが宿主細胞から別の細胞へと感染を広げる際に必要となるノイラミニダーゼ (neuraminidase, NA) という酵素(糖タンパク質)を阻害することでインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。 ". Antimicrob Agents Chemother., 42, 640-6, (1998), 社内資料:動物モデルにおける効果:ニワトリ感染モデル. "Tamiflu: the supply problem. オセルタミビル(oseltamivir)は、インフルエンザ治療薬である。オセルタミビルリン酸塩として、スイスのロシュ社により商品名「タミフル」(tamiflu、登録商標第4376708号ほか)で販売されている。日本ではロシュグループ傘下の中外製薬が製造輸入販売元である。また、後発医薬品として、沢井製薬が一般名「オセルタミビル」の名称で発売している。 var ifelement = document.getElementById("iid35738716"); ifelement.contentWindow.document.open(); ifelement.contentWindow.document.write("
"); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write("
."); ifelement.contentWindow.form1.submit(); var ifelement = document.getElementById("iid66270822"); ifelement.contentWindow.document.open(); ifelement.contentWindow.document.write("
"); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write(""); ifelement.contentWindow.document.write("
."); ifelement.contentWindow.form1.submit(); Antiviral Res., 37, 107-20, (1998), Mendel DB,et al., ひと昔前は、結核菌など感染症にかかってしまっても対症療法しか選択できず、多くの患者が命を落としていました。 感染症の治療薬として、ペニシリンが発見されて以降多くの抗菌薬[抗生物質]が開発されています。 memo. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. タミフル[オセルタミビル]の作用機序. ; Wong, C.-H. (2007). 18)を別に示す。, ハイリスク群(高齢者、乳児、慢性基礎疾患(心臓疾患、気管支拡張症、腎臓疾患、糖尿病):, 全身症状(発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛)→局所症状(咳、咽頭痛)→鼻汁、結膜充血、流涙→局所症状の始まりから2-3日で回復, 感染力は発症直前から発症後3日までが最も強い。発症から7日間はウイルスを排出する。, ウイルス分離:MDCK細胞に接種しCPEの観察。発育鶏卵を利用した羊膜amniotic cavity内接種。尿膜allantoic cavity内培養. ; Wong, C.-H. (2007). "A practical synthesis of (−)-oseltamivir. "High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor (−)-Oseltamivir by Two “One-Pot” Sequences" "Che,.